G蛋白偶联受体(GPCR)是人类膜蛋白中最大的家族，是细胞通讯系统中至关重要的组成部分，在人体生理功能调控中扮演着不可或缺的角色。也是一类重要的药物靶点，约三分之一的FDA批准药物通过靶向GPCR发挥治疗作用，截至2024年，全球经批准上市靶向GPCR的药物共有516种，占所有已批准药物的36%。
GPCR是一类跨膜蛋白，包含约800种膜蛋白，其结构特征具有高度一致性：所有GPCR都有七个跨膜区段(TM-1至TM-7)，主要由α螺旋构成，通过七螺旋跨膜结构域激活细胞内信号转导途径，进而参与多种生理和病理过程，涵盖循环系统疾病、神经系统疾病、呼吸系统疾病以及精神、行为和神经发育障碍等领域。
随着对GPCR在神经系统中功能了解的不断深入，许多GPCR被视为治疗神经退行性疾病和精神疾病的潜在可成药靶点。
GPCR 为何是 CNS 疾病研究的重要切入点？
GPCR通过协调多种信号通路和分子机制，从多方面深刻影响着神经与精神疾病的发生与发展。通过激活不同G蛋白亚基，调控多个与神经退行性疾病和精神疾病相关的信号通路，如：
Gα12/13通路：促进突触生长与再生，维持神经元连接；
Gαs通路：通过影响CREB和GSK3β，参与基因调控，并可能参与神经退行性疾病的病理进程；
PI3K-Akt通路：发挥抗凋亡作用，调控GSK3β影响Tau蛋白；
炎症通路：激活NF-κB，引发神经炎症反应；
Gαi/o通路：涉及钙信号和p38 MAPK，影响神经突结构和基因表达。
神经退行性和精神疾病中GPCR调控的下游信号通路
中枢神经系统（CNS）利用膜受体来检测细胞外刺激并跨细胞膜传递信号，GPCR通过精确感知并转导胞外信号，使中枢神经系统精准地响应内外环境变化。中枢神经系统通过表达具备不同配体识别能力的GPCR，借助其配体识别功能辅助自身过滤并选择特定信号，精准响应。
根据结构和功能特点，GPCR主要可分为A类视紫红质样受体（rhodopsin）、B1类分泌素受体家族（secretin）、B2类粘附受体（adhesion）、C类代谢型谷氨酸受体家族（mGlu）、F类卷曲受体（frizzled）等。其中，A类和C类受体在CNS中作用尤为突出，是神经精神疾病药物研发的重要靶点类别。
A类GPCR：包含乙酰胆碱受体（毒蕈碱型）、腺苷受体、肾上腺素能受体、大麻素受体、多巴胺受体、组胺受体、黑素浓缩激素受体、褪黑素受体、鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体、阿片受体、血清素受体等。
C类GPCR：包含γ-氨基丁酸受体（GABA-BR）、代谢型谷氨酸受体、血清素A型5-HT2A受体和C型代谢型谷氨酸2（mGlu2）复合物等。
这些受体参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症、多发性硬化症等神经退行性疾病，以及抑郁症、焦虑症、精神分裂、双相情感障碍等精神疾病的病理过程。深入研究GPCR在CNS中的功能及机制，对于加速靶向药物开发具有重要意义。
GPCR研究持续升温：
多款CNS新药获批，研发管线活跃
约25%的GPCR靶向药物用于治疗CNS疾病，包括精神分裂症、帕金森病、抑郁和焦虑等。仅2019年~2024年，全球就有约20种靶向GPCR的CNS新药获批上市。
多个靶向GPCR的CNS新药在近年获批
2024年，获批上市的新型抗精神分裂症药物——KarXT（M1/M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂）就是一种靶向GPCR的药物。相关阅读
目前已有诸多GPCR靶向药物进入临床研究阶段，部分已展示出良好的治疗效果：
Cerevance的CVN-424是一种靶向GPR6的反向激动剂，作为具有脑渗透性的非多巴胺能口服药物，可减少帕金森病患者的“OFF”期，目前已进入Ⅲ期临床试验；
Contineum的M1受体拮抗剂PIPE-307和LPA1拮抗剂PIPE-791，适应症分别为复发缓解型多发性硬化症和进行性多发性硬化症，目前分别处于Ⅱ期和Ⅰb期临床研究；
针对5-HT2A受体的药物正在多种疾病中进行研究。Cybin的CYB003的去氢裸盖菇素类似物在Ⅱ期临床试验中表现出治疗重度抑郁症的潜力，并获得了FDA突破性疗法认定；
Nxera的GPR52激动剂HTL-0048149用于治疗精神分裂症，也已进入临床研究阶段。
GPCR药物发现过程中的挑战及应对
还有数量众多的GPCR尚未被开发利用，然而GPCR信号通路的复杂性与多样性为药物开发带来了挑战，需借助大量结构与功能研究提升药物选择性。
在药物发现阶段的初期阶段，对候选GPCR药物靶点进行严格的评估至关重要，其中包括药物靶点可取性、项目可行性和投资评估。这个过程涉靶点验证、与疾病的关联、靶点成药性、检测可行性、多靶点选择性和发现靶点策略。
功能性筛选，如cAMP累积、钙离子动员或β-arrestin招募实验，为靶点与疾病关联性提供直接证据，尤其对机制未明的孤儿受体；
GPCR的构象异质性与变构调节剂的出现，要求筛选平台必须超越传统正构位点结合检测；
筛选模型的生理相关性，例如采用原代细胞或病理状态细胞等，直接影响临床转化成功率。
因此，构建适配靶点特性的筛选策略，是规避后期研发风险的关键科学决策。
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参考文献：
Lorente J S, Sokolov A V, Ferguson G, et al. GPCR drug discovery: new agents, targets and indications[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2025: 1-22.
Thian-Sze Wong, Guangzhi Li, Shiliang Li, et al. G protein-coupled receptors in neurodegenerative diseases and psychiatric disorders[J]. Signal Transduct Target Ther, 2023 May 3;8(1):177.
Mingyang Zhang, Ting Chen, Xun Lu, et al. G protein-coupled receptors (GPCRs): advances in structures,mechanisms and drug discovery[J], Signal Transduction and Targeted Therapy (2024) 9:88.
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